動物の寿命決定するジペプチド？　　　　　
寿命を決定するジペプチドは加齢や病気の時は、どのように生体濃度が変化するか

　加齢及び各種疾病に伴う動物筋肉中のアンセリンとカルノシンの濃度変化を調べた実験が知られています。

Fitzpatrick,D., Amend,JF., Squibb,RL., Fisher,H., Effects of chronic and acute infections on tissue levels of carnosine, anserine and free histidine in rats and chicken. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 165:404-408(1980)

Stuerenberg,HJ., Kunze,K., Concentration of free carnosine (a putative membrane-protective antioxidant) in human muscle biopsies and rat muscle. Arch. Gerontol. Geriatr. 29:107-113(1999)

　アンセリンとカルノシンは動物以外の植物や細菌類では作られません。従って動物自身が体内で生産するか、動物性食品の摂取によってのみ体内に増やすことが出来ます。これらのペプチドが動物の寿命を決定ずけ、或いは運動能力の維持にとって重要な機能を持つとすれば、加齢に伴うアンセリンやカルノシンの生産能力が大きな意味をもってきます。

　ラットの骨格筋中のカルノシン濃度を月齢別に測定した報告によりますと、筋肉蛋白質1g当たりのカルノシン濃度は月齢とともに低下する傾向が見られます。またヒトの神経筋疾患患者の年齢別筋肉中カルノシン濃度をみますと、ラットと同様に年齢とともに低下していることが分かります。加齢とともに筋肉組織中のカルノシン濃度が減少することは、逆に高年齢になればなるほど動物性食品によるカルノシンの補給が重要な意味を持つと考えられます。特にヒトの場合、40歳或いは50歳以上ではアンセリンやカルノシンを積極的に摂取することが老化や各種疾病を抑制する上で必要なことを示唆するものと考えられます。

　カルノシンという名前は、動物の肉を意味するＣａｒｎｏから、アンセリンはガチョウの意味のＡｎｓｅｒｉｎｅからそれぞれ命名されました。ところで、アンセリンとカルノシンは蛋白質が分解して出きるペプチドではありません。動物の体にはカルノシンを合成する酵素が存在して、β-アラニン（左半分）とヒスチジン（右半分）と呼ぶ二つのアミノ酸から出来ています。そしてアンセリンは体の中でカルノシンにメチル基が付加されて変化したものです。
　
　さて、動物の体内で作られるアンセリンとカルノシンですが、私達人間の哺乳類はカルノシンが圧倒的に多く存在します。ところが水生哺乳類の鯨や爬虫類のワニやトカゲ類ではカルノシンのほかにアンセリンの仲間のバレニンというものが多くなり、ニワトリなどの鳥類ではこの比率が逆転して、アンセリンがカルノシンより多くなり、そして鰹や鮪などの魚類になると人間とは全く正反対にアンセリンが圧倒的に多くなります。

　ヒスチジンを構成している環状構造をイミダゾールと呼びますが、最近、アンセリン-カルノシンという呼び方に代わって、これらを総称して「イミダゾール・ジペプチド」と呼ばれることが多くなりました。本科学館でもこれから、イミダゾール・ジペプチドと呼ぶことにします。　

表.動物筋肉中のイミダゾールジペプチド含有量(μmole/g)

　アミノ酸の一つであるヒスチジンを含むジペプチドをイミダゾール・ジペプチドと言いますが、これまでは、「アンセリ-カルノシン」と一般には呼ばれて来ました。順番が逆ですが、最初に発見されたのはカルノシンで、それは１９世紀の世紀末１９００年のことでした。アミノ酸やたんぱく質の構造がまだ謎に包まれていた時代で、人間の食品として最高級のものであり、栄養価が高く、健康を維持してくれる動物の肉汁の中に含まれるカルノシンは、当時の科学者にとって生命を支える栄養素のように見えたに違いありません。

　アンセリンはカルノシンに遅れてガチョウの筋肉の中から発見されましたが、牛肉や豚肉の中に含まれるカルノシンとよく似た物質と考えられました。この発見は１９２９年のことでした。

　神経細胞はアルツハイマー症に見られるように、加齢に伴なって脳内にアミロイド蛋白質などが蓄積されると死滅する現象が起こります。アルツハイマー症のアミロイドたんぱく質は牛の脳海綿体症（BSE)と同様に異常なプリオン様のたんぱく質に変換されたものによって神経細胞死が誘発されますが、この他に高血糖状態で生じる最終糖化産物（AGE)というものがあります。これは血液中のたんぱく質とブドウ糖が結合して出来る物質で、コレステロールよりも強く動脈硬化を起こし、なおかつ変性アミロイドと同じように神経細胞死を起こします。

アンセリンとカルノシンはアミロイドたんぱく質による神経細胞死を防止し、また糖とたんぱく質の結合から起こる最終糖化産物の生成を妨害して、速やかに分解・排泄される形にしてしまう機能が提唱されているのです。

この生理機能は、健康な状態で長寿を実現するために極めて重要なものだと言えるでしょう。最終糖化産物の生成防止作用は、糖尿病の合併症だけでなく、老化を防止する機能とさえ言われています。



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　神経細胞はアルツハイマー症に見られるように、加齢に伴なって脳内にアミロイド蛋白質などが蓄積されると死滅する現象が起こります。アルツハイマー症のアミロイドたんぱく質は牛の脳海綿体症（BSE)と同様に異常なプリオン様のたんぱく質に変換されたものによって神経細胞死が誘発されますが、この他に高血糖状態で生じる最終糖化産物（AGE)というものがあります。これは血液中のたんぱく質とブドウ糖が結合して出来る物質で、コレステロールよりも強く動脈硬化を起こし、なおかつ変性アミロイドと同じように神経細胞死を起こします。

アンセリンとカルノシンはアミロイドたんぱく質による神経細胞死を防止し、また糖とたんぱく質の結合から起こる最終糖化産物の生成を妨害して、速やかに分解・排泄される形にしてしまう機能が提唱されているのです。

この生理機能は、健康な状態で長寿を実現するために極めて重要なものだと言えるでしょう。最終糖化産物の生成防止作用は、糖尿病の合併症だけでなく、老化を防止する機能とさえ言われています。

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　更にアンセリンとカルノシンが生命活動に密接に関わっていることを示す興味深い研究があります。それは動物の生命活動にとって脳は重要な組織ですが、その脳を構成する神経細胞をアンセリンとカルノシンは直接的に、或いは間接的に保護する作用を持つかもしれないという可能性を示す研究です。

　　　　　　ラット(左図）及びヒト（右図）での加齢による筋肉中カルノシン濃度の推移

　　　　　　　　　　　　　A:Wister系ラット、B:ヒト神経筋疾患患者

　発見されたのは一世紀以上前でしたが、アンセリンとカルノシンが私達の体の中でどの様な生理機能を持っている物質なのかという問題に科学者の興味が向けられたのは１９７０年代以降のことです。そして本格的な研究が始まったのは１９９０年代からですから、まだ新しい研究領域と言えるかもしれません。

　最初に注目されたことは、カルノシンが脳内の組織でも、特に嗅覚細胞に多く含まれていたことから、これは匂いの刺激を脳に伝える神経伝達物質ではないかと推測されました。私達の嗅覚とアンセリン-カルノシンの関係はまだ良く分かっていませんが、嗅覚や味覚と深い関わりを持つミネラル成分の亜鉛とアンセリン-カルノシンは結合することが出来るので、亜鉛や銅などの運搬体かもしれないと考える科学者もおりました。

　実際にカルノシンに亜鉛を結合させたものは、胃潰瘍などの内臓組織の修復を促進する作用を持つことが知られており、私達の体の中で重要な働きをしていることが伺われます。

　次の図を見てみましょう。これは各種動物の筋肉に含まれるカルノシン濃度とその動物の寿命を比較したものですが、カルノシン含量が最も高いヒトが最も長寿であり、含量が最も低いマウスが最も短命であることを示しています。　

　細菌の感染症に対して動物体内では殺菌・貪食作用を持つ白血球(好中球）が感染防御の機能を持っています。この白血球が作る活性酸素は塩素系活性酸素で、私達の実験では動物体内の組織に遊離状態で存在するジペプチドのアンセリンとカルノシンはこの塩素系活性酸素に対して強い抗酸化作用をもっています。つまりアンセリンやカルノシンは動物の免疫で利用される活性酸素から健康な生体細胞を守る重要な作用を持っていると考えています。

　この表に示した実験結果は、アンセリンやカルノシンが細菌感染症の時に消費されている、つまり抗酸化成分として利用されていることを直接示す実験データである考えられます。ここでも動物の生命・寿命の維持に深く関与していることが推測されます。


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　イミダゾールジペプチドのアンセリンやカルノシンが発見当初から注目された理由の中には、体液成分のアミノ酸類で最も多く含まれることと、人間なら脳の中、そして動物は骨格筋と呼ばれる激しい運動をする筋肉の中に多く含まれるということがありました。
　
　高度な知的活動をする人間の脳や、渡り鳥、或いは大海を高速で遊泳する大型回遊魚の筋肉というエネルギー消費量が大きく、いわば驚異的な運動をする組織の生命活動を支えているもの、それがアンセリンとカルノシンの機能ではないかと科学者達は想像していました。

　渡り鳥は数千キロの大陸と大陸の間を、そしてマグロやシャケは数百キロの海を自動車並みの速度で泳ぎます。この過酷な運動は、これを支える物質が体の中に存在しなければ絶対に不可能な運動だからです。

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